C'est le fils de Giuseppe et Lily Salvatore, le frère cadet de Damon Salvatore et le demi-frère d'un enfant illégitime de Giuseppe. Stefan est un vampire transformé en 1864 par Katherine Pierce.
Stefan est le meilleur ami de Lexi Branson jusqu'à la mort de cette dernière mais aussi de Caroline Forbes.
C'est aussi un ami proche de son ex-petite amie Elena Gilbert et de Bonnie Bennett, une sorcière. Enfin, Stefan est aussi un vieil ami de l'Hybride Originel Niklaus Mikaelson.
Stefan est un membre de la Famille Salvatore, une des familles fondatrices de Mystic Falls.

Stefan est asservi à Klaus, qui le force à tuer et à se nourrir de sang humain, pour redevenir le Boucher. Il joue un double jeu, en servant Klaus pour protéger Elena. Mais Klaus, après avoir découvert qu'Elena est toujours en vie malgré le rituel fait précédemment, finit par hypnotiser Stefan, qui redevient alors totalement « le Boucher ». Stefan est libéré de l'emprise de Klaus quelques temps plus tard mais ne supporte pas ce qu'il a fait et refuse de retrouver son humanité.